1925 yılında Sultan II. Beyazıt Külliyesi’nin bir bölümü olan medrese binasının iki odasında toplanan az sayıda arkeolojik eserler ile İslâmi Devir mumyaları bir araya getirilerek önce bir “Müze Deposu” oluşturulmuştur.

Daha sonra eserlerin çoğalması ve teşhir edilecek yeni mekânlara ihtiyaç duyulması neticesinde, 1962 yılında Selçuklu Döneminin anıtsal eserlerinden olan 1266 tarihli Gökmedrese Camii’ne taşınmıştır. 1958 yılına kadar fahri memurlukla idare edilen müze, aynı yılın haziran ayından itibaren Müze Müdürlüğü’ne dönüştürülmüştür.

22 Mart 1977 yılında yeni yapılan bugünkü modern binasına taşınmış; daha sonra yeniden düzenlenmiş ve tüm eserler kronolojik sıraya göre teşhir edilerek 1980’de hizmete açılmıştır.

11 ayrı medeniyete ait arkeolojik, etnografik, sikke, mühür, el yazması ve mumya olmak üzere yaklaşık yirmidörtbin civarında eseri ile bölgenin en modern ve en zengin müzesi olarak, ülkemiz kültür ve turizmine hizmet etmektedir.

Üç katlı olarak yapılan Amasya Müzesi bodrum katında deposu, laboratuvarı ve diğer hizmet birimleri, alt katta büfe ve dinlenme salonu ve ufak bir teşhir salonu,üst katta ise arkeolojik, sikke ve etnografik eserlerin sergilendiği iki büyük salon yer almaktadır. Bahçede ise taş eserler ile Sultan I. Mesut Türbesi içerisinde 6 adet İlhanlı Dönemine ait mumya teşhir edilmektedir.